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          基于網絡藥理學的益母草治療心梗潛在靶點的研究

          學術期刊發表網 位置:醫學論文 時間:2020-12-22 09:00 (12)

          摘要:摘 要:基于網絡藥理學方法研究益母草治療心梗的作用機制。采用中藥系統藥理學數據庫及技術平臺(TCMSP)根據OB30%和DL0.18的條件篩選出益母草中的化學成分及相關作用靶點,通過Uniprot數

            摘 要:基于網絡藥理學方法研究益母草治療心梗的作用機制。采用中藥系統藥理學數據庫及技術平臺(TCMSP)根據OB≥30%和DL≥0.18的條件篩選出益母草中的化學成分及相關作用靶點,通過Uniprot數據庫找出官方基因名稱。利用疾病靶點相關數據庫檢索與心梗相關的靶點基因。將活性成分所對應的靶點基因和心梗相關的靶點基因交集,獲得兩者的共同基因即為益母草治療心梗的關鍵靶點。使用Cytoscape軟件構建中藥-活性成分-關鍵靶點網絡,根據度值進行篩選,尋找益母草治療心梗的主要物質基礎。將關鍵靶點導入String數據庫獲得蛋白互作關系,結果導入Cytoscape軟件進行可視化。利用DAVID數據庫及ClueGo插件對關鍵作用靶點進行GO注釋分析和KEGG通路分析,探究益母草治療心梗的生物過程及作用通路。

            關鍵詞:益母草 心梗 網絡藥理學 潛在靶點

          基于網絡藥理學的益母草治療心梗潛在靶點的研究

            目前,心梗是導致人類死亡的重要原因之一,對于急性心肌梗死來說,主要治療手段是再灌注,減輕再灌注損傷逐漸成為抗心肌梗死的關鍵問題之一[1]。近年來的研究發現,中藥在心梗的防治方面有著較好的效果。

            益母草[Leonurus artemisia (Laur.) S.Y.Hu F],為唇形科植物的新鮮或干燥地上部分,味苦、辛,性微寒,歸肝、心包、膀胱經,主要功效為清熱解毒、利尿消腫、活血調經。益母草中主要活性成分是鹽酸益母草堿和鹽酸水蘇堿,都能夠增強心血管活性[2]。近30年來,大量的實驗和臨床研究已經證明益母草堿具有溶栓、子宮興奮、降脂、抗凝、抑制血小板的聚集、降低血液黏度、減少紅細胞聚集、改善微循環、改變氧自由基等作用,從而為其用于心梗的治療提供了依據[3]。

            網絡藥理學通過構建藥物化學成分、作用靶點與疾病靶點之間的關系,從多成分、多靶點的角度闡明其作用機制。擬通過網絡藥理學的方法篩選出益母草的化學成分和作用靶點,同時檢索疾病相關靶點,利用用于注釋、可視化和集成發現的數據庫(the Database for Annotation,Visualization and Integrated Discovery,DAVID)及ClueGo分析探究益母草治療心梗的潛在作用通路,為臨床治療心梗提供新思路。

            1 材料與方法

            1.1益母草活性成分的篩選

            采用中藥系統藥理學數據庫及技術平臺(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)篩選益母草中的活性成分。FJHQT作為湯劑,基于類藥性(Drug-Like,DL)≥0.18和口服生物利用度(Oral bioavailability,OB)≥30%篩選,收集益母草的活性成分,同時利用TCMSP和文獻檢索收集其作用靶點。

            1.2構建活性成分-作用靶點

            將益母草的作用靶點名稱標準化,同時刪除重復項得到潛在作用靶點。利用Cytoscape軟件構建“活性成分-潛在作用靶點”網絡互作圖。

            1.3心梗靶點的收集

            在GeneCards數據庫和人類在線孟德爾遺傳平臺(Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM)上,以“Myocardial infarction”為關鍵詞,搜索與心梗相關的疾病作用靶點并刪除重復項進行整合。

            1.4關鍵作用靶點的確定

            將藥物作用靶點與疾病靶點交集,從而確認益母草治療心梗的關鍵作用靶點,為后續進一步構建蛋白質與蛋白質的相互作用(Protein-Protein Interaction,PPI)網絡圖提供依據。

            1.5關鍵作用靶點構建“蛋白質-蛋白質”相互作用網絡

            String數據庫可用于構建“蛋白質-蛋白質”相互作用關系,將益母草治療心梗的關鍵作用靶點數據導入String數據庫,選擇“Multiple Proteins by Names”/“Identifiers”一欄,將Organism設置為“Homo sapiens”,點擊“search”,將“minimum required interaction score”一欄數值設置為大于0.9,點擊update,獲得蛋白互作關系,將得到的結果以TSV格式導出。

            1.6關鍵作用靶點的GO富集及KEGG通路分析

            通過DAVID數據庫對關鍵作用靶點進行GO富集分析,分析選擇細胞的組成(Cell Composition,CC)、分子的功能(Molecular Function,MF)和生物的過程(Biological Process,BP)3個因素,得到GO富集結果。利用 Cytoscape中的ClueGo插件對關鍵靶點進行京都基因與基因組百科全書(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)分析,從而得到益母草治療心梗的作用信號通路。

            2 結果

            2.1益母草活性成分及相關靶點信息

            利用TCMSP數據庫查詢到益母草的化學成分52個。通過OB和DL值進行篩選得到其活性成分9個,將其相關靶點蛋白名記錄于Excel表格中。

            2.2益母草潛在作用靶點預測結果及“活性成分-潛在作用靶點”網絡分析

            通過TMCSP數據庫收集52個活性成分的潛在作用靶點,將潛在作用靶點的蛋白名導入,得到對應的官方基因名。將活性成分及331個潛在作用靶點導入Cytoscape軟件進行可視化,構建“活性成分-潛在作用靶點”網絡圖,從而揭示化學成分與靶點之間的關系(見圖1)。

            2.3關鍵作用靶點的蛋白互作關系

            將上述156個關鍵作用靶點導入String數據庫構建“蛋白質-蛋白質”PPI網絡,設置研究物種為人類,在“minimum required interaction score”一欄,將其數值設置為大于0.9,點擊“start”,得到蛋白互作關系。

            2.4關鍵作用靶點的生物功能預測及作用通路分析

            通過Cytoscape軟件中的ClueGo插件對關鍵靶點進行KEGG通路富集分析,其中P<0.05的通路被顯著富集。通過DAVID數據庫對上述關鍵作用靶點進行GO注釋分析。

            3 討論

            心肌梗死是一種非常嚴重的致命性疾病,其總死亡率可達30%。中藥益母草治療心梗的作用機制尚不明確,運用網絡藥理學研究益母草治療心梗的潛在作用機制,避免單靶點的局限,從探索研究多靶點出發,能夠更加明確益母草治療心梗的主要物質基礎及其潛在的作用機制,為中藥治療心梗提供更多科學依據。

            本研究利用網絡藥理學的研究方法對益母草進行研究,得到益母草9個入血活性成分,預測了331個潛在作用靶點。在GO富集分析結果中,發現預測的關鍵靶點主要通過調控血管生成、血管發育、血栓形成等環節發揮作用。在KEGG通路分析結果中,發現預測的關鍵靶點主要集中作用在TNF通路、AGEs-RAGE通路和TGF等信號通路。這些通路主要在炎癥、纖維化和免疫等方面發揮作用。

            4 結語

            通過網絡藥理學預測益母草防治心梗的關鍵靶點及其信號通路,推測該藥對疾病的潛在作用機制,可能主要參與抗炎、調節免疫及纖維化等過程,為闡明中藥治療心梗的作用機制提供了科學依據。

            參考文獻

            [1]WANG W D,WANG W,CHENG L,et al.Protection effects of Yindan xinnaotong and main components on myocardial ischemia reperfusion injury[J].China Journal of Chinese Materia Medica,2014(9):1690.

            [2]CHEN J M.A survey of motherwort research[J].Journal of Shenyang Pharmaceutical University,1991(4):296-298.

            [3]CHEN S R,ZhENG H R,CHEN H Q,et al.Study on the treatment of myocardial ischemia by the motherwort preparation[J].Chinese Critical Care Medicine,2002(1):19-22.

            作者:楊雨微;聶銳;單鑫;陳靜;汪潔

            相關期刊推薦:《中醫藥導報》(月刊)創刊于1995年,是由湖南省衛生廳主管,湖南省中醫藥學會、湖南省中醫管理局主辦的綜合性中醫藥學術期刊。榮獲湖南省“一級期刊”;湖南省“十佳科技期刊”。


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