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          心臟移植物血管病變研究進展

          學術期刊發表網 位置:醫學論文 時間:2020-12-22 09:06 (12)

          摘要:摘 要:同種異體心臟移植(HTx)是終末期心力衰竭患者的首選治療方法,而HTx術后遠期并發心臟移植物血管病變(CAV)是影響受者長期存活的主要因素。迄今為止,尚無預防和治療CAV的有效

            摘 要:同種異體心臟移植(HTx)是終末期心力衰竭患者的首選治療方法,而HTx術后遠期并發心臟移植物血管病變(CAV)是影響受者長期存活的主要因素。迄今為止,尚無預防和治療CAV的有效方法。本文從CAV的病理學表現、引起CAV的免疫學因素以及引起CAV的其他危險因素等方面進行綜述,為CAV研究提供新的思路和認識。

            關鍵詞:心臟移植 心臟移植物血管病變 免疫學因素 T淋巴細胞 B淋巴細胞 白細胞介素 干擾素

          心臟移植物血管病變研究進展

            同種異體心臟移植(heart transplantation,HTx)是終末期心力衰竭患者的首選治療方法[1]。當前HTx術后受者1、5、10年的生存率分別為90%、80%、65%[2]。心臟移植物血管病變(cardiac allograft vasculopathy,CAV)是造成HTx術后移植心失功的主要原因,其發生率隨時間的延長而增加,CAV在移植術后5、10年發生率分別為29.3%、47.4%[3],迄今尚無完全預防和治療此并發癥的有效方法[4]。深入研究CAV的發生發展機制有助于研發相關藥物,進一步提高HTx受者的生存率和生存質量。本文將對CAV的研究進展進行綜述。

            1 心臟移植物血管病變的病理學表現

            CAV是HTx術后的嚴重并發癥之一,是免疫和非免疫因素介導的內皮細胞損傷與修復的結果,主要影響移植心冠狀動脈系統而非受者動脈,以冠狀動脈血管周圍炎癥、多種炎癥細胞向內膜遷移和增殖、內膜增生為特征。冠狀動脈內皮細胞、血管平滑肌細胞增殖最終導致冠狀動脈狹窄甚至閉塞[5-6]。CAV不僅累及心臟表面走行的冠狀動脈血管,同時也累及心肌組織內穿行的細小冠狀動脈及靜脈[7]。與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的病理變化相比,CAV的早期病理改變為移植心臟冠狀動脈內皮細胞結構破壞、功能紊亂,同時伴有血管中膜平滑肌細胞的遷移和炎癥細胞的浸潤;而冠心病早期,在內皮細胞損傷的基礎上,內皮細胞通透性增加,血漿脂質浸入血管內皮下層,單核細胞浸潤內皮下并吞噬脂質形成泡沫樣細胞,內皮下脂質不斷沉積逐漸發展為冠狀動脈粥樣硬化。在CAV的病理改變中,血管鈣化并不常見且彈性纖維完整。也有研究認為,內皮細胞的損傷和慢性免疫排斥反應持續攻擊,可加速血管平滑肌細胞遷移和增殖,使CAV內皮細胞骨架結構受損、功能減退[8]。CAV另一個特點是血管內膜增生呈同心圓狀而非偏心狀,后者多見于冠心病。目前比較公認的是CAV可能始發于缺乏平滑肌和彈性纖維的冠狀動脈遠端微動脈。HTx后的慢性免疫應答形成的損傷與修復過程中,遠端微動脈內皮細胞增生使血管內徑減小,管腔狹窄,循環阻力增加,導致CAV由遠及近逐漸加重,也使CAV呈現彌漫性特點。此外,CAV血管增生的內膜中既存在移植心臟來源增殖的平滑肌細胞,也存在受者來源的單個核細胞,主要是T淋巴細胞和巨噬細胞,還包括其他固有淋巴細胞和髓系細胞類型,如樹突狀細胞(dendritic cell,DC)。但與T淋巴細胞和巨噬細胞相比,DC所占比例較低[9]。浸潤的免疫細胞多位于受累動脈管腔內皮細胞基質。也有研究認為,CAV病理學表現為彌漫性的血管平滑肌、外膜增生,主要累及心外膜走行的冠狀動脈[10]。

            纖維化也是CAV的重要病理改變[11]。正常心肌組織中最多的間質細胞就是心肌成纖維細胞,在受到應急刺激后會增殖并合成細胞外基質成分,導致心臟纖維化。有學者研究發現,同種異體HTx后心臟纖維化主要是由心臟內皮細胞來源的成纖維細胞驅動,與胚胎發育類似,內皮細胞向外遷移并轉化為心肌成纖維細胞,因此,內皮細胞可能是心肌成纖維細胞的重要來源[12]。也有學者認為,移植心臟供者來源的成纖維細胞,通過循環系統向不同器官遷移,在病理條件下成纖維細胞沉積于不同器官并導致相應器官纖維化,但這種作用相對較小[13]。在大鼠HTx模型中發現,高達65%的成纖維細胞是受體來源,受體來源間充質干細胞可分化為心肌成纖維細胞[14]。因此,推測移植血管纖維化可能由內皮細胞向外遷移和外膜成纖維細胞在炎癥微環境下綜合作用所致。CAV作為慢性排斥反應的主要表現形式,誘發原因包括免疫因素以及非免疫因素[15]。

            2 引起心臟移植物血管病變的免疫學因素

            2.1 天然免疫細胞介導的效應

            目前研究發現固有免疫細胞在移植免疫應答中不僅可以提呈主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex,MHC),還參與移植排斥反應的效應階段[16]。固有免疫細胞如巨噬細胞、自然殺傷(natural killer,NK)細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞、DC等作為移植物中的早期主要浸潤細胞,參與或調控移植排斥反應。HTx過程中的器官損傷和固有免疫可啟動機體的適應性免疫[17]。

            2.1.1 巨噬細胞

            巨噬細胞是一種功能極其廣泛的免疫細胞,具有多種免疫作用,特別是巨噬細胞亞群中的調節性巨噬細胞(regulatory macrophage,Mreg),由于小鼠和人Mreg在起源、發育、形態學、標記表型和體外功能等方面都很相似,所以小鼠Mreg能反映人Mreg的特征。有研究顯示,小鼠HTx前給予供體來源的Mreg可顯著延長移植心臟的存活時間,說明Mreg對同種異體移植心臟具有保護作用,該作用依賴于誘導型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的活性[18]。

            巨噬細胞在不同的微環境下可極化為兩種免疫功能不同的表型——M1型和M2型。最近研究發現,移植心臟中浸潤的巨噬細胞以M2型為主,它們優先表達嘌呤能P2X7受體(purinergic P2X7 receptor,P2X7R),P2X7R是嘌呤能受體家族成員之一,是一種以三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)為配體的離子門控通道。體外實驗發現,阻斷P2X7R可抑制M2極化,而在體內阻斷P2X7R可減少移植心臟內M2型巨噬細胞的浸潤數量,減輕CAV病理改變;在組織損傷時,參與應答的巨噬細胞也主要是M2型,其可分泌多種抗炎介質,如白細胞介素(interleukin,IL)-10、轉化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β1等,這些炎癥介質可抑制免疫應答,減輕炎癥反應,在CAV的病理演變中也可能具有抑制作用[19]。另外,在CAV的病理演變過程中,M2巨噬細胞在移植物血管周圍浸潤、增殖,并產生TGF-β1促進血管纖維化[20]。駐留巨噬細胞是一組功能和表型相似的細胞,組織分部不均勻,在組織內發揮免疫功能[21]。最近研究表明,移植心臟內的駐留巨噬細胞可持續存在數年,并在誘導供體特異性抗體(donor specific antibody,DSA)的應答中發揮關鍵作用[22]。也有觀點認為巨噬細胞只在啟動CAV階段發揮作用,在CAV進展中并不重要[16]。所以,巨噬細胞在CAV不同階段的作用及其機制仍有待進一步研究。

            2.1.2 自然殺傷細胞

            NK細胞是固有免疫的關鍵細胞,可對細胞感染或損傷作出快速反應,并通過自然細胞毒性或抗體依賴細胞介導的細胞毒性(antibodydependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)殺傷靶細胞。NK細胞毒性由其表面受體介導,這些受體能夠識別同種異體移植器官表達的MHC-類抗原。NK細胞通常與促炎免疫有關,可導致同種異體移植物損傷加重。在CAV中,NK細胞的活化導致多種細胞因子的表達,尤其是干擾素(interferon,IFN)-γ在CAV的發病機制中起關鍵作用[23]。另外,在小鼠模型中,NK細胞表達的CD16分子(IgG Fc段的受體),可與DSA結合促進CAV發生,CD16+NK細胞數量隨著CAV的發展而增加,而NK細胞的耗竭可抑制CAV的發展[24]。

            2.1.3 嗜堿性粒細胞

            Schiechl等[25]研究顯示,小鼠CAV模型中,促纖維化細胞因子IL-4主要源自浸潤于組織的嗜堿性粒細胞,可促進肌成纖維細胞的形成并分泌細胞外基質,導致移植物血管纖維化;另外,嗜堿性粒細胞還可誘導移植心臟血管內皮細胞釋放促纖維化細胞因子TGF-β1,從而促進血管平滑肌細胞增殖、纖維化,最終導致CAV。Ⅰ型膠原、α-平滑肌肌動蛋白在正常心臟組織中幾乎檢測不到,但在同種異體移植心臟血管平滑肌中卻有豐富表達[25]。實驗研究發現誘導嗜堿性粒細胞耗竭后,α-平滑肌肌動蛋白的含量以及膠原蛋白在冠狀動脈血管基質的沉積明顯減少,減輕了CAV[25]。此外,嗜堿性細胞可釋放C-C趨化因子配體(C-C chemokine ligand,CCL)17和CCL22,細胞因子IL-3、IL-33及胸腺基質的淋巴細胞生成素,促進局部血管周圍發生免疫反應,使移植心臟血管內皮增殖、平滑肌纖維化而發展為CAV。所以,嗜堿性粒細胞可能在CAV纖維化的發生發展中起著非常重要的作用。

            2.2 特異性免疫細胞介導的效應

            2.2.1 T淋巴細胞

            在HTx術后,抗原提呈細胞從移植器官移行到外周淋巴器官,激活T淋巴細胞,從而產生同種異體免疫應答[17]?;罨腡淋巴細胞分泌細胞因子IL-2及IFN-γ使細胞外基質結構破壞和細胞外膠原沉積,促進成纖維細胞增殖,最終使移植心臟血管纖維化改變而發展成CAV[14]。CAV中T淋巴細胞主要浸潤于受累血管的外膜和內膜,以CD4+T淋巴細胞為主。血管內膜浸潤的T淋巴細胞通過分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6及IFN-γ,刺激T淋巴細胞增殖及內皮細胞黏附分子上調,分泌趨化因子,導致內皮細胞活化和炎癥細胞的聚集,吸引更多的輔助性T細胞(helper T cell,Th)1和單核細胞到內皮細胞基質內發揮免疫效應。被招募到內膜的單核巨噬細胞分泌IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α導致平滑肌細胞向內膜遷移、增殖以及細胞外基質沉積而發展為CAV[26]。此外,有研究者發現在CAV模型HTx術后,受者與供者的免疫應答可增加兩者之間的淋巴管形成,增加的淋巴管可使更多的移植心臟中的過客白細胞回流入受者引流淋巴結。同時,更多的受者抗原提呈細胞進入移植心臟內,共同促進抗原提呈細胞與受者T淋巴細胞的接觸啟動免疫應答。其中,供者心肌組織內CD8+T淋巴細胞的比例增加,促進移植心臟血管破壞,使CAV進一步加重[17,27-28]。最近有研究發現脂肪組織內有大量定居的γδT淋巴細胞,可分泌IL-17,此群γδT淋巴細胞能夠控制調節性T細胞(regulatory T cell,Treg)穩態。但是,γδT淋巴細胞分泌的IL-17是否也參與了血管外膜纖維過程有待進一步研究[29]。在CAV中,其他T淋巴細胞亞群也浸潤內膜,如記憶T細胞可能通過分泌IFN-γ和TNF-α促進CAV的形成。

            2.2.2 B淋巴細胞

            B淋巴細胞是CAV中的重要免疫細胞,既可以發揮效應功能,也可以發揮調節功能[30]。移植心臟血管周圍B淋巴細胞浸潤在HTx術后很常見,浸潤的B淋巴細胞可能導致CAV[31-32]。研究者對冠心病和心力衰竭患者心臟組織進行尸檢發現,心肌組織中幾乎沒有B淋巴細胞,只有極少數患者的樣本顯示有少量B淋巴細胞浸潤。而在移植心臟冠狀動脈周圍顯示有大量的B淋巴細胞聚集[31]。這說明B淋巴細胞可能是從末梢小血管中滲出,并從外到內浸潤冠狀動脈。此外,B淋巴細胞常出現在CAV內膜增厚區附近,亦提示移植心臟血管周圍浸潤的B淋巴細胞可能會導致CAV。然而,B淋巴細胞總是與T淋巴細胞緊密相隨,共同浸潤到供體心臟血管周圍,構成類似“淋巴結”樣結構(異位淋巴結構)[30-31]。在CAV中,效應B細胞的主要功能是將抗原提呈給T淋巴細胞,驅動持續免疫反應,轉化為漿細胞并釋放DSA[30]。DSA與移植心臟血管內皮細胞抗原結合,可激活補體,通過補體經典途徑裂解成C4d,與移植心臟血管內膜基質、內皮細胞Ⅳ型膠原結合使血管內皮結構損傷、功能紊亂,逐漸發展為CAV。在CAV移植心臟冠狀動脈增殖的內膜和外膜中,??梢娭旅艿睦w維化區域。在病理條件下,B淋巴細胞成為導致纖維化的重要因素[11],如由肝毒素引起的肝纖維化在B淋巴細胞缺乏的小鼠中顯著減少。推測B淋巴細胞參與CAV纖維化的形成可能是直接通過細胞因子的作用,或間接地促進巨噬細胞和T淋巴細胞的作用。B淋巴細胞除了參與抗體介導的體液排斥反應外,還具有調節功能,如調節性B細胞(regulatory B cell,Breg)主要通過分泌IL-10減少炎癥、控制自身免疫或防止CAV[33]。

            Zeng等[34]通過對缺乏抗體但有B淋巴細胞的小鼠與兩種都缺乏的小鼠進行對比發現,CAV可以在完全沒有抗體的情況下發生,而B淋巴細胞通過提呈抗原來支持T淋巴細胞的反應,從而促進這一過程。在小鼠模型中也嘗試通過耗竭B淋巴細胞來減輕DSA產生的影響。雖然抗CD20單克隆抗體可以有效地介導人B淋巴細胞耗竭,但目前還沒有等效的小鼠抗體[35]。最近的一項研究發現,盡管移植后早期應用抗人CD20抗體治療有效地消耗了B淋巴細胞和DSA,但DSA滴度在1個月內出現反彈,并出現明顯的間質纖維化[36]。雖然經典的DSA主要針對的是抗人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)抗體,但非抗HLA抗體的存在被認為與CAV和長期移植物存活時間下降有關[37]。

            2.3 抗體介導的排斥反應

            在過去的10年中,無論是在同種異體HTx早期,還是在慢性同種異體CAV演變和移植物失活的過程中,抗體介導的排斥反應都扮演重要角色。HLA錯配是CAV發生的主要決定性因素,在供者和受者間HLA不匹配的數量和持續時間增加了CAV的風險,特別是HTx術后受者產生的特異性抗體,在攻擊供者HLAⅡ的同時也加重了CAV。循環抗體攻擊供者血管內皮細胞抗原,如波形蛋白通常分布在成纖維細胞、內皮細胞等細胞中,參與了CAV的病理演變[38]??贵w介導的CAV,其本質也是供者心臟血管周圍的炎癥反應。

            3 引起心臟移植物血管病變的其他危險因素

            CAV的危險因素還包括受者高脂血癥、肥胖、高血壓、糖尿病及供者年齡、腦死亡等移植相關因素,以及巨細胞病毒感染、缺血-再灌注損傷(ischemiareperfusion injury,IRI)等因素。其中,IRI對CAV的影響可能最為嚴重。IRI使黃嘌呤氧化酶系統激活產生大量的氧自由基加重了內皮細胞損傷,促進內皮細胞釋放內源性損傷相關的分子,激活固有免疫細胞,加重排斥反應進而導致CAV。有研究顯示,由細胞間黏附分子-1介導的微血管纖維蛋白原沉積和血小板黏附在再灌注后10 min就發生了,血栓的形成不僅影響心肌組織循環而且增強微血管內皮的活化,加重局部炎癥反應,導致CAV加速發展[7]。

            Dashkevich等[17]研究發現,IRI數小時內,移植物血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)-C、血管內皮生長因子受體(VEGF receptor,VEGFR)-3和黏附蛋白表達增加。在移植心臟IRI過程中,抑制VEGF-C/VEGFR-3可降低早期淋巴管活化,進而抑制急、慢性排斥反應。由此推測抑制VEGF-C/VEGFR-3可能也會減弱CAV的發生。研究發現,IRI可觸發補體依賴性炎癥反應,最終可導致心肌細胞變性壞死[39]。

            在人體組織細胞受到損傷時,機體反應性地釋放內源性危險信號,又稱警報素,包括高遷移率族蛋白1(high-mobility group box 1,HMGB1)、熱休克蛋白、IL-33等。HMGB1是一個損傷相關模式分子,是真核生物中最豐富的蛋白質之一,也是損傷相關分子模式的典型代表,普遍存在于真核細胞核內,屬非組蛋白DNA結合蛋白,釋放至細胞外后即為致炎因子[40]。Zou等[41]研究顯示,小鼠心臟慢性排斥反應模型中,HMGB1的釋放促進了移植物排斥反應和移植物血管病變的發生。HMGB1主要通過促進供者Th17和Th1細胞應答、DC和巨噬細胞參與細胞介導的慢性排斥反應。在小鼠MHC錯配HTx模型中,IL-33通過刺激ST2+CD4+Th2分泌IL-4、IL-5和IL-13,減少IFN-γ的分泌和增加Treg的產生,進而延長移植物存活時間[42]。小鼠腹腔注射重組IL-33導致供體心臟T淋巴細胞浸潤較少,但Treg的數量增加,可能是IL-33誘導Th1向Th2轉變延長了移植心臟存活時間[43]。在小鼠同種異體HTx模型中IL-33可以增強CD4+Foxp3+Treg的功能,減少Th1和Th1相關細胞因子的表達(如IFN-γ),從而延長移植心臟的存活時間[44]。

            巨細胞病毒感染與CAV的發生發展密切相關,巨細胞病毒可通過促進炎癥細胞因子的產生、黏附分子的表達、單核細胞活化和平滑肌細胞增殖,為動脈粥樣硬化的形成創造環境,還可通過增加一氧化氮合酶抑制劑非對稱二甲基精氨酸的產生,減弱內皮一氧化氮合酶介導的冠狀動脈血管舒張,從而加速CAV的發展[26]。

            4 展望

            目前,HTx術后遠期并發CAV仍是影響受者長期生存的主要障礙,CAV是由免疫因素和非免疫因素協同作用,導致移植心臟冠狀動脈彌漫性內膜增殖和纖維化,最終引起冠狀動脈管腔狹窄及心肌缺血等病理變化?,F在對CAV的發病機制尚不完全清楚,CAV的病因及病理生理學機制可以從警報素分子角度繼續深入研究,如在成人心肌細胞、成纖維細胞以及冠狀動脈平滑肌細胞的細胞核中表達的IL-33,可在細胞或組織損傷時發出警報信號,以警告表達ST2受體的免疫細胞[45]。所以,IL-33調控CAV發生發展的機制值得深入研究。另外,檢查點分子在CAV中作用的研究也極其重要,比如程序性死亡受體-1(programmed death receptor-1,PD-1)參與了一些免疫反應的負調控[46]。程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1,PD-L1)是PD-1的主要配體,在生理條件下,PD-1/PD-L1的相互作用對于免疫耐受的發展至關重要,可以防止導致組織破壞和自身免疫的過度免疫細胞活動[47]。PD-L1/PD-1信號途徑是否參與及如何參與調節CAV是另一個值得研究的領域。

            參考文獻

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            作者:張正剛; 鄭芳

            相關期刊推薦:《器官移植》(雙月刊)創刊于2010年,是經中華人民共和國教育部主管,中山大學主辦,中山大學附屬第三醫院承辦的國內外公開發行的全國性器官移植專業學術期刊。


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