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          腸道菌群與心力衰竭關聯的研究進展

          學術期刊發表網 位置:醫學論文 時間:2020-12-31 09:38 (12)

          摘要:摘 要:目前多項研究發現心力衰竭與腸道菌群存在著關聯。本文主要討論了腸道菌群與心力衰竭的相互作用,具體包括心力衰竭患者存在腸道菌群失調,心力衰竭導致腸道通透性增加的

            摘 要:目前多項研究發現心力衰竭與腸道菌群存在著關聯。本文主要討論了腸道菌群與心力衰竭的相互作用,具體包括心力衰竭患者存在腸道菌群失調,心力衰竭導致腸道通透性增加的機制,腸道菌群及其代謝物易位入血對心力衰竭的影響等。

            關鍵詞:心力衰竭 腸道菌群 腸道屏障 炎癥

          腸道菌群與心力衰竭關聯的研究進展

            心力衰竭是各種類型心血管疾病的終末階段。隨著醫學的發展,心力衰竭的治療取得了顯著的進展,β受體阻滯劑和1或腎素-血管緊張素-醛固酮系統阻滯劑等特異性拮抗劑成為治療心力衰竭的首選藥物,但心力衰竭的死亡率一直居高不下[1],尋找最佳的治療方法仍是目前心血管疾病研究領域的重要任務。近年來,人們對心力衰竭病理生理機制的理解發生了很大變化,認為心力衰竭不僅僅是一種血流動力學疾病,而是涉及代謝、神經內分泌、炎癥等方面的多系統疾病狀態[2]。腸道菌群與人類關系十分密切,被稱為人類的“第二基因組”,目前有證據表明腸道菌群與人類健康和疾病有關,許多疾病存在腸道菌群的改變,如肥胖[3]、高血壓[4]、糖尿病[5]、腎臟病[6]、胰腺炎[7]、慢性肝病[8]等,最近的證據表明,腸道菌群在心力衰竭中也發揮著重要的作用。本文探討了心力衰竭導致腸道上皮損傷的機制,以及其導致的腸道菌群失調對心力衰竭產生的影響。

            1 心力衰竭患者的腸道菌群失調

            心力衰竭患者與健康人群的腸道菌群組成存在差異。通過16S r RNA基因測序發現,心力衰竭患者中放線菌屬和雙歧桿菌屬增多,而巨單胞菌屬數量減少[9]。宏基因組學和代謝組學分析發現,慢性心力衰竭患者菌群改變的基本特征為普拉梭菌減少,活潑瘤胃球菌增多[10]。此外,還有研究發現慢性心力衰竭患者腸道中致病菌數量顯著增加,如彎曲桿菌、沙門菌、小腸結腸炎耶爾森菌和念珠菌屬,這些致病菌可以引起慢性腸壁炎癥和全身炎癥反應[11]。

            2 心力衰竭與腸道屏障通透性增加

            已有研究證實了心力衰竭與腸道屏障通透性改變的相關性。通過纖維二糖排泄測試,PASINI等[11]發現心力衰竭患者腸屏障通透性增加,且與靜脈充血程度和全身炎癥水平均呈正相關。SANDEK等[12]發現慢性心力衰竭患者的小腸通透性增加35%,大腸通透性增加210%,并且存在腸缺血。目前認為,心力衰竭患者腸道屏障通透性增加可能由腸供血不足引起。心力衰竭患者心臟泵血功能降低,導致腸道動脈灌注不足,基于腸絨毛血供的逆流交換機制特點,極易出現腸黏膜缺血[13]。腸黏膜缺血可導致黏膜內二氧化碳壓力增加。研究表明,近50%的心力衰竭患者會發生黏膜內酸中毒,這表明其腸道存在灌注不足和供氧不足[14-15]。心臟排血量不足還會引起交感神經興奮性增強、副交感神經興奮性減低,導致周圍器官血管收縮,使血流重新分布,加重腸道血流灌注不足[16]。

            有證據表明,心力衰竭患者的血漿炎癥水平增高,可能是由于腸道屏障通透性增加引起的。DINAKARAN等[17]發現,心血管疾病患者血漿中細菌含量明顯多于正常人,且成分也有所不同:心血管疾病患者血漿中放線菌占主導地位,其次是變形桿菌,而健康對照人群則主要是富集變形桿菌,其次是放線菌。革蘭氏陰性細菌的細胞壁中含有脂多糖,可作為宿主Toll樣受體4(Toll-like recptor 4,TLR4)的特異性配體。TLR4識別脂多糖后,激活下游免疫信號通路,從而誘導廣泛的炎癥產物表達[18]。脂多糖通過腸壁滲漏入血可刺激多種促炎細胞因子的產生,這些炎癥介質參與心臟細胞的凋亡、肥大和纖維化,在心力衰竭的發生發展中起著重要作用[19]。血液中微生物水平及脂多糖水平已被認為是腸道屏障受損的標志。除此之外,腸道屏障受損的標志還包括D-乳酸及二胺氧化酶等的水平[20-21]。一般情況下,D-乳酸僅由細菌產生,哺乳動物細胞只產生L-乳酸[22],血液中D-乳酸水平很低,當腸道屏障受損時,D-乳酸會跨過腸道屏障進入循環,從而使血液中的D-乳酸水平升高[23]。二胺氧化酶是一種細胞內酶,在所有哺乳動物的腸黏膜絨毛上皮中均具有高活性,且在小腸中的表達最高。完整的腸黏膜可提供物理屏障以防止二胺氧化酶滲透入門靜脈,血液中二胺氧化酶水平可以定量評估腸道黏膜屏障功能[24-25]。

            3 腸道菌群代謝物對心力衰竭的影響

            腸道菌群將宿主攝入的飲食轉化為一系列代謝物,通過激活許多信號傳導途徑影響宿主的生理過程。失調的腸道菌群會產生與心力衰竭相關的代謝物,能夠滲透入血從而影響心力衰竭的進程。目前已知的與心力衰竭有關的代謝產物包括氧化三甲胺、短鏈脂肪酸、膽汁酸等。

            3.1 氧化三甲胺

            含有膽堿、磷脂酰膽堿和左旋肉堿的食物可被特定種類的腸道微生物群代謝為三甲胺,通過被動擴散而迅速吸收到門靜脈循環中,在肝臟通過含肝黃素的單加氧酶轉化為氧化三甲胺,最后通過腎臟排出。HAYASHI等[9]發現,心力衰竭患者血漿中氧化三甲胺水平升高,且代償性心力衰竭患者中大腸埃希菌屬與志賀菌屬比值與血液中的氧化三甲胺水平呈正相關,表明腸道菌群失調與血液中氧化三甲胺的水平存在相關性。

            氧化三甲胺已被證實是一種對心血管有害的物質。TANG等[26]發現,血漿氧化三甲胺水平在心力衰竭患者中顯著增高,且可獨立預測死亡風險。氧化三甲胺促進心力衰竭發生發展的機制可能是其可導致循環內低度炎癥反應,當血漿氧化三甲胺水平升高時,作為炎癥指標的腫瘤壞死因子α、白介素6和C-反應蛋白在血漿中的含量也會增加[27]。

            3.2 短鏈脂肪酸

            短鏈脂肪酸是食物中的膳食纖維和抗性淀粉在結腸內通過腸道菌群發酵生產的終產物,主要包括乙酸、丙酸和丁酸[28]。短鏈脂肪酸主要通過腸道被吸收,然后通過門靜脈進入血流[29]。心力衰竭患者腸道中的產短鏈脂肪酸細菌顯著減少。LUEDDE等[30]研究發現,心力衰竭患者腸道中毛螺菌科中的Blautia屬和瘤胃菌科豐度降低,而毛螺菌科、瘤胃菌科的細菌是典型具有發酵底物產丁酸能力的菌屬。短鏈脂肪酸在炎癥調節和維持腸道屏障完整性中發揮著重要作用。LI等[31]發現,短鏈脂肪酸能夠通過活化GPR41/43減少炎癥因子生成,其中乙酸可能減少白細胞介素-6和白細胞介素-8的產生,丁酸和丙酸可減少白細胞介素-6的產生。此外,WANG等[32]發現,丁酸可通過上調緊密連接蛋白Claudin-1的轉錄,改善腸道屏障通透性。如前所述,炎癥和腸道屏障通透性是腸道菌群影響心力衰竭的重要機制。因此,調節短鏈脂肪酸或可減輕失調的腸道菌群對心力衰竭造成的有害影響。

            3.3 膽汁酸

            傳統觀點認為膽汁酸只是一種促進脂肪和脂溶性維生素吸收的乳化劑,而現在研究發現,膽汁酸是一種信號分子,在許多生理過程中都發揮著重要作用[33]。膽汁酸的成分受腸道菌群的影響,腸道菌群通過去結合作用(即去除甘氨酸或?;撬峤Y合物)、早期解離作用、脫氫脫羥基作用及差向異構化作用,使初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸[34]。雖然目前還不清楚其具體機制,但已有研究發現膽汁酸成分與心力衰竭存在相關性。MAYERHOFER等[35]通過橫斷面研究發現,在慢性心力衰竭患者中,次級膽汁酸/初級膽汁酸比值升高,補充膽汁酸可以改善心力衰竭的癥狀,如VON HAEHLING等[36]通過隨機對照研究發現,口服熊去氧膽酸(一種親水膽汁酸)可改善慢性心力衰竭患者的外周血流量,并可保護心臟免受再灌注損傷。

            4 小結

            越來越多的證據表明,腸道菌群在人類健康和疾病中發揮著重要作用,并可能對心力衰竭的發生和發展有重要影響。靶向調節腸道菌群或其代謝產物的生成,或可限制炎癥過程并加強腸道屏障功能,從而成為改善心力衰竭的重要手段。

            參考文獻

            [1]STEWART S,MACINTYRE K,HOLE D J,et al.More'malignant'than cancer?Five-year survival following a first admission for heart failure[J].Eur J Heart Fail,2001,3(3):315-322.

            [2]YANCY C W,JESSUP M,BOZKURT B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].Circulation,2013,128(16):e240-e327.

            [3]TURNBAUGH P J,LEY R E,MAHOWALD M A,et al.An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest[J].Nature,2006,444(7122):1027-1031.

            [4]RICHARDS E M,PEPINE C J,RAIZADA M K,et al.The gut,its microbiome,and hypertension[J].Curr Hypertens Rep,2017,19(4):36.

            作者:鄧心怡 姜紅 李憲倫

            推薦閱讀:營養護理對晚期胃腸道腫瘤化療的效果分析 


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